4 基本过程

冻干基本过程：

制品的制备（前处理）：如药物的培养、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑选、清洗、切分、灭酶、分装等。

制品的冻结（预冻）：将制品冻结成固态。

di一阶段干燥（升华干燥）：将制品中的冰晶以升华方式除去。

第二阶段干燥（解析干燥）：将残留于制品的水分在较高温度下蒸发一部分，使残余水分达到预定要求。

密封包装：已干制品一般应在真空或充惰性气体条件下密封包装，以利于储存。

4.1 冻结过程

4.1.1 基本概念

药品冻干之前，把需要冻干的药液定量分装在容器内，一般是玻璃瓶或安瓿，装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些，然后放入冻干箱内进行冻干。

冻结

容器与冷表面接触后，产品底部温度zui低，zui易产生冰核，溶液各位置的温度分布不同，因而形成了不同的结构。

4.1.2 预冻冷源

干冰和yi醚混合

zui低可达-72℃；

液氮

zui低可达-196℃

压缩式制冷机

单级压缩机-30℃，双级压缩机可达-40~-60℃。两级单级压缩机组成的复叠式循环可达-60~-80℃，一个单级一个双级-100℃。zui方便的冷源，几乎所有生产用的冻干机均用此种冷源。

抽真空冷冻机

利用真空时，产品中水分吸收产品本身的热量而蒸发，此时降低产品本身的温度而冻结。

4.1.3 冻结方式

箱内预冻法

直接把产品放置在冻干箱内的多层隔板上，由冻干机的冷冻机进行冷冻。

箱外预冻法

低温冰箱进行预冻。

反复预冻

共熔点温度较低或结构比较复杂的粘稠产品在升华过程中，冻块会发生软化，并产生气泡，在产品表面形成粘稠状的网状结构，影响升华干燥和产品外观。

分层冻结

多组分的冻干产品，为防止产品间的互相干扰，可在特殊的装置中进行分层冻结。如果加入第二种溶液会使已冻的di一种溶液熔化，需在两种溶液之间加一层惰性材料，以将两种溶液分隔开。

离心式预冻

离心式冻干机就采用此方法。利用在真空下液体迅速蒸发，吸收本身的热量而冻结。

4.1.4 冻结参数

预冻zui终温度

预冻温度应根据产品的共熔点来决定，多数产品的共熔点在-15℃~-30℃之间，预冻的zui终温度应低于产品的共熔点温度，通常要比共熔点低5~10℃。对无条件检测共熔点时，一般将zui终温度定为-40~-50℃。

瓶装产品还应考虑冻干小瓶对冻干过程中温度剧烈变化的承受能力。

预冻时间

适宜的预冻时间应确保抽真空之前所有的产品均已冻实，即保证抽真空时不致喷瓶，通常根据冻干机的情况来决定。

预冻速率

预冻时形成的冰晶大小会影响干燥速率和干燥后产品的溶解度，所以应根据产品不同而试验出一个*冷冻速率。

快速冻结法：一种是先将干燥箱隔板冷却到-40℃左右，再将产品放入，称为速冻。

缓慢冻结法：将产品放进干燥箱中后再开始对隔板降温，这样的冷冻过程稍长，温度的变化比较缓慢，称为慢冻。

4.1.5 退火

退火是指以一定的升温速率把冻结产品温度升至低于其熔点温度的某一特定温度，保持一段时间，然后再以一定速率降温到冻结温度的过程。退火是一个等温过程，一般在Tg’以上的温度进行。

退火的效果：

强化结晶

提高非晶相的zui大浓缩液玻璃化转变温度

改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率

为了达到目的，在退火操作中，必须考虑加热速率、退火温度、退火时间等参数。目前理论知识比较缺乏，对退火机理尚有疑问，退火参数的选取仍然没有依据。

4.1.6 冻干保护剂

为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加适当的活性物质作为保护剂。这些保护剂通常需要具备四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基。

4.2 升华干燥

4.2.1 崩解温度(collapsetemperature)

——产品发生塌陷的的临界温度，即冻干制品所能承受的zui高温度。

冻干产品在升华干燥阶段，已干层产品结构应该是疏松多孔的，以便冻结层升华出来的水蒸汽顺利通过，使全部产品都能干燥。但有时当温度上升到一定数值时，已干层构成的“骨架”刚性会降低而出现类似“塌陷”的现象，干燥产品出现发黏、比重增加等现象，导致堵塞了冻结层水蒸汽升华逸出的通路，阻止升华的进行，并引起冻结层产品温度上升，当温度上升至共晶点温度以上时，产品会发生熔化或发泡现象，使冻干失败，这个临界温度叫做崩解温度。

产品的崩解温度由溶液的成分决定，即取决于产品本身的理化性质和保护剂种类，过低的崩解温度会延长干燥时间。

4.2.2 真空冷冻干燥中的加热方式

接触供热：溶液类产品冻结后形成的冰块导热性能好，采用搁板、玻璃瓶壁到产品的接触供热效果好；搁板用循环介质间接加热，其板温均匀，所以医药冻干机广泛采用搁板接触供热的加热方式

辐射加热：应用也较多。

微波加热：更适合于较厚的物料和具有较低的热降解温度或高附加值的物料，可使加热周期大大缩短，加工成本低。

4.2.3 升华时的温度限制

产品冻结部分的温度应低于产品共熔点温度；

产品干燥部分的温度必须低于其崩解温度或允许的zui高温度(不烧焦或变性)；

zui高搁板温度：在冻干过程中应控制搁板温度，使产品温度维持在共晶点以下10左右。

产品温度与许多因素有关，如产品本身的性质、冷凝器制冷量与制冷面积、系统真空度等，因此搁板温度控制在怎样的水平，需根据实际情况定。

4.2.4 升华速率

——整个冻干过程中的一个重要参数，它直接影响整个冻干过程的时间。

通常提高升华速率的措施主要有：

提高已干层的导热性能；

减小已干层的厚度；

改变干燥室的压力；

尽可能提高升华温度；

改进低温冷凝的方法。

4.2.5 升华时产品温度测定方法

接触式测温

这是冻干生产过程中常用的测温方法，测温元件一般为热电偶或热敏电阻，它只能准确反应所处局部位置的温度状况，若不插入冻干物品内部，它不能测量出该物品内部的温度状况；但插入冻干物品内部，测温元件附近的冻干物品的结构就被破坏，换句话说，导致在测温元件局部的结构与冻干物品整体结构不同。

压力测温法

它是基于在平衡状态下，冰晶温度与其饱和蒸汽压为单值函数这一基本规律，在升华干燥过程中，突然中断从冻干室流向冷阱的水蒸气流，通过测量冻干室内压力回升情况去推算升华界面的温度。

这种方法是一种非接触式测温方法，既不破坏冻干样品的结构，又能较准确的反应冻干移动升华界面的温度，并可用于确定升华干燥终点。

电阻测量法

如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。

4.2.6 影响升华干燥过程的主要因素:

升华界面的温度(或供热量)和水蒸气逸出产品的能力。

前者主要由搁板温度和干燥箱的压力(真空度)控制，后者主要由升华界面的温度所对应的水蒸气饱和压力和箱内空间的水蒸气分压差来决定。

故为提高冻干产品的质量和重现性，需控制搁板温度、干燥箱的真空度和水蒸气分压

4.2.7 搁板温度

在升华干燥阶段，产品热量主要来源于冻干箱的搁板。搁板温度的高低应根据产品温度、冻干箱的压强（即冻干箱的真空度）、冷凝器温度三个因素来确定。

在升华干燥的时，如果产品的温度远低于该产品的共熔

4.2.8 冻干箱内的压强

升华阶段冻干箱内的压强应控制在一定的范围之内。尽管压强低有利于产品内冰的升华，但压强太低不利于传热，反而降低升华速率。

冻干箱内的压强是由空气的分压强和水蒸气的分压强组成的，因此要使用能测量全压的热真空计来测量真空度，而不宜使用压缩式真空计。

4.2.9 决定升华时间长短的因素

①产品的品种

②冻干溶液的分装厚度

③升华时提供的热量

④瓶口阻力

⑤冻干机本身的性能

4.3 解析干燥

解析干燥是在一次干燥结束后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水分是未被冻结的，在一次干燥中不能被除去。

这部分水达到一定量时会为微生物的生长繁殖和某些化学反应提供了条件。因此为了改善产品的贮存稳定性，延长保存期，需要除去这些水分。这也是解析干燥的目的。

4.3.1 解析干燥时间影响因素

产品的品种

产品不同，干燥的难易程度不同，zui高允许温度也不同。zui高允许温度较高的产品，由于可维持的温度更高，解析干燥的时间可相应缩短。

产品的含水量

含水量要求低的产品，干燥时间较长。产品的残余水分的含量应有利于该产品的长期存放，太高太低均不适合。应根据试验来确定

冻干机的性能

在解析阶段后期能达到的真空度高、冷凝器的温度低、搁板温差较小的冻干机，其解析干燥的时间可相对短些。

是否采用压力控制法

如果采用压力控制法，可改进传热，使产品达到zui高允许温度的时间缩短，解析干燥的时间也缩短，通常此时控制冻干箱内的真空度为20～30Pa。

4.3.2 确定干燥终点的方法

温度趋近法

产品温度常常用作确定干燥结束的指示器，它是一种间接测量方法。

真空度法

真空度法是利用压力升高的快慢与残余水分多少之问的相关关系来确定冻干终点的。

称重法

称重法是利用产品失重率与产品的含水量之间的关系来测定的。

湿度法

在常规产品温度响应法不能给出准确信息时，可采用这种方法。

（温馨提示：更多冷冻干燥技术内容见上下篇哦。）

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